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第四节 抗凝相关并发症（第1页）

“连续性肾脏替代治疗（..）”！

第四节

抗凝相关并发症

一、出血

ICU中重症患者常合并凝血功能障碍，预防性使用抗凝剂、外科或介入手术、有创操作等容易导致出血。CRRT全身抗凝增加重症AKI患者的出血风险，并发腹膜后、颅内出血或心脏压塞等。颅内出血或手术等情况下禁用全身抗凝。另一方面无抗凝情况下滤器凝血会丢失血液、消耗凝血物质或血小板，继发增加出血。因此，对于AKI合并出血风险的患者，若无禁忌，推荐使用局部枸橼酸抗凝。出血的高危因素包括术后患者、有创性操作所致的局部损伤、患者凝血功能障碍等。

二、肝素相关血小板减少

肝素仍然是使用最为广泛的抗凝剂，肝素诱导的血小板减少症（heparininducedthrombocytopenia，HIT）在临床上并不少见。HIT为血液透析中使用肝素类药物（肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠）引起的一种并不少见但严重的并发症，分为Ⅰ型和Ⅱ型。HIT-Ⅰ型为非免疫介导的无症状性血小板减少，与肝素诱导的血小板聚集相关，表现为肝素使用早期（2天内）血小板计数轻度下降，持续时间短暂，无须停用肝素即能恢复。HIT-Ⅱ型为免疫介导型，为肝素与血小板因子4结合后发生构象改变刺激机体产生抗肝素-血小板因子4抗体（即HIT抗体）；后者IgG型结合血小板膜上的FcγⅡa受体从而激活血小板，消耗血小板，导致血小板减少，并发血栓形成或原有血栓加重的一组临床病理综合征。其常发生于肝素使用5～14天后。我们临床所述的HIT通常指的是Ⅱ型HIT。

ICU患者血小板减少的发生率约为30%～50%，但使用普通肝素HIT的发生率为1%～5%，使用低分子肝素为0.1%～1%。Yamamoto等报道间歇性规律血液透析患者HIT的发生率为3.9%。随着低分子肝素代替普通肝素在血液透析中的推广，血液透析患者HIT的发病率呈下降趋势。2007年一项英国的多中心调查研究发现血液透析患者HIT抗体阳性为1.6%，HIT的发病率更低为0.26%，患病率0.32%；其中仅17%的患者并发血栓栓塞等。重症患者肝素预防性使用率高，且CRRT抗凝时间较间歇性规律透析延长，随之肝素累积时间和剂量增加，理论上推测ICU中CVVH患者HIT的发生率较IHD高。不过，关于采用CVVH治疗的重症患者中HIT的发病率或患病率目前尚无大样本报道。

HIT的主要临床表现为血小板计数减少和血栓栓塞。AKI血液透析患者HIT血栓形成最常表现为体外回路凝血和导管相关血栓形成、下肢深静脉血栓、肺栓塞，动脉栓塞少见。ICU中透析前6小时内体外滤器反复凝血者中HIT抗体阳性检出率为25%。HutchisonCA的研究中发现血液透析的HIT患者并发症发生率分别为深静脉血栓

HIT的发生与患者及肝素种类相关。中年或高龄、女性、手术患者发生HIT风险较高。使用普通肝素发生HIT的风险较低分子肝素高5～10倍。HIT患者中伴有获得性抗凝缺陷或停用肝素后血小板进行性减少者容易并发血栓。对于以上HIT高危患者，CRRT时应避免使用肝素抗凝，采用低分子肝素或枸橼酸抗凝。若使用肝素抗凝应进行动态临床评估并监测血小板计数。关于HIT患者透析时抗凝剂的选择，2012年美国胸科医师协会关于HIT的防治指南中推荐采用局部枸橼酸抗凝或封管。2012年KIDGO关于AKI的诊治指南中推荐若患者无严重肝衰竭，抗凝首选直接凝血酶原抑制剂静脉阿曲加班，其次为直接Ⅹa因子抑制剂如达那肝素（danaparoid）或磺达肝素（fondaparinux）。HIT患者导管封管液首选枸橼酸钠。有学者将重组组织纤溶酶原激活剂或水蛭素用于HIT患者血液透析导管封管。HIT的血液透析患者能否再次尝试肝素类药物抗凝尚无定论。HIT抗体的产生是短暂一过性，持续时间约50～80天。有学者对这部分患者持续监测3个月以上，尝试对HIT抗体转阴持续2周以上血液透析患者采用低分子肝素抗凝并严密监测血小板计数，未发现并发症。

三、枸橼酸中毒

枸橼酸通过可逆性地螯合、络合血清游离钙离子，阻断凝血。其在体内主要经肝脏、肌肉、肾皮质三羧酸循环代谢为碳酸氢根（1分子枸橼酸-3分子碳酸氢根）。停止输注枸橼酸后10～30分钟，血清游离钙恢复至原有水平。枸橼酸同螯合血液中的镁离子。重症患者CVVH局部枸橼酸三钠抗凝剂量过量或体内代谢减慢时，可诱发低钙血症、低镁血症、高钠血症、代谢性碱中毒、代谢性酸中毒等并发症。症状性枸橼酸中毒常源于低钙或低镁血症。临床表现为神经肌肉兴奋性增加、心血管系统抑制。早期轻者表现为口唇、面部、指尖麻木，心电图提示Q-T间期延长；重者表现为手足抽搐、精神症状，心率减慢、心肌收缩力下降、血压下降、脉搏细弱、中心静脉压升高，乃至室颤心脏停搏。随着CVVH局部枸橼酸抗凝技术的不断改进和个体化实时监测，重症枸橼酸中毒的发生率显著减少。Cubattoli等观察发现CVVH中无症状低钙血症发生率为6.9%，高钠血症发生率为9.3%，代谢性碱中毒发生率为9.4%，未见症状性枸橼酸中毒。枸橼酸相关的低钙血症应及时静脉补充钙剂。低镁血症应及时静脉补充硫酸镁。代谢性酸中毒应增加碳酸氢根补给量，改善组织微循环。

严重的肝功能异常、乳酸中毒、组织灌注不足、低氧血症时枸橼酸代谢减慢被视为枸橼酸抗凝的相对禁忌。CVVH过程中动态实时血气、电解质监测有助于尽早发现酸碱代谢或电解质紊乱。根据滤器前后游离钙离子浓度pH、碳酸氢根及离子钙浓度可以及时发现和预防枸橼酸中毒。滤前血清游离钙降低且酸碱良好，考虑钙离子不足，应增加补钙量。滤前血清游离钙降低伴进行性代谢性碱中毒，考虑枸橼酸蓄积，应减量或停用枸橼酸抗凝。此外，Hetzel等报道血清总钙游离钙比值>2.5时应警惕枸橼酸中毒。